Leukotriene là gì

Leukotriene (LT) cùng cysteinyl leukotriene (cysLT) là các chất trung gian đưa hoá của lipid, được biết thêm có vai trò đặc trưng trong sinh bệnh học của hen, viêm mũi dị ứng (VMDU) và các bệnh dị ứng khác. Các chất này có chức năng gây co thắt phế quản, phù nằn nì niêm mạc đường hô hấp, cùng tăng tiết đàm nhớt trên người mắc bệnh hen, tương tự như VMDU. Bài viết này sẽ reviews về LT và cysLT, cùng vai trò của bọn chúng trong hen cùng VMDU. Kế bên ra, bài viết cũng sẽ ra mắt các thuốc điều trị tác động vào con đường sinh căn bệnh học của LT và cysLT, bao hàm montelukast, giải thích cơ chế tác dụng cũng như giải pháp dùng trong khám chữa hen với VMDU.

Bạn đang xem: Leukotriene là gì

**Lưu ý những từ viết tắt:

- LT và cysLT: leukotriene cùng cysteinyl leukotriene

- cysLTR: thụ thể của cysLT (cysLT receptor)

- LTRA: chất ức chế thụ thể của cysLT (leukotriene receptor antagonist)

- 5-LO: 5- lipoxygenase

- ICS: thuốc corticosteroid dạng hít (inhaled corticosteroid)

- LABA: thuốc đồng vận beta chức năng dài (long-acting beta agonist)

 

I. Leukotriene (LT) với cysteinyl leukotriene (CysLT):

Năm 1938, LT được gọi là hồ hết “chất bội phản ứng chậm rì rì trong làm phản ứng phản nghịch vệ” (slow-reacting substance of anaphylaxis) và bọn chúng được tìm kiếm thấy trong dịch máu phế quản ngại ở loài chuột lang bị teo thắt phế truất quản sau khoản thời gian tiêm độc rắn hổ mang. Từ trong những năm 1940, tín đồ ta search thấy sự tương tác giữa các chất này với teo thắt truất phế quản ở người mắc bệnh hen suyễn. Tên gọi leukotriene là do chất này được phân phối bởi những leukocyte và trong phân tử của bọn chúng có cấu trúc triene tất cả 3 nối đôi của mạch carbon. Ngoại trừ 3 nối song trong cấu tạo triene, các LT và cysLT tất cả thêm một nối song nữa trong cấu trúc phân tử, tổng cộng là 4 nối đôi. Chính vì như thế tên của chúng gồm thêm số “4” để chỉ 4 nối song này.

Ngày nay, người ta search thấy LTs cùng cysLTs được cung cấp bởi những tế bào bạch cầu và tế bào phân tử trong hệ miễn dịch tự nhiên, như là mast cell, eosinophil, basophil, neutrophil cùng macrophage. Khi những tế bào này bị kích đam mê bởi các dị ứng nguyên hay các cytokine, khối hệ thống các men phospholipase A2 được hoạt hoá và giải phóng arachidonic acid từ phospholipid của màng tế bào. Arachidonic acid tiếp đến được oxy hoá do men 5’-lipoxygenase (5-LO) và chuyển hoá thành leukotriene (LT) A4. LTA4 được gửi hoá thành LTB4 do men LTA4-hydrolase, hoặc được đính thêm thêm cội cysteinyl và đưa hoá thành những cysLTs, ban đầu là LTC4 vì chưng men LTC4 synthase. LTC4 được huyển hoá thành LTD4 (bởi men g-glutamyl leukotrienase), rồi LTD4 được đưa hoá thành LTE4 (bởi men LTD4 dipeptidase). LTC4 cùng LTD4 không ổn định vì được huyển hoá thành sản phẩm ở đầu cuối là LTE4 và được bài trừ ra nước tiểu (hình 1).

 

Các cysLTs đã gắn lên các thụ thể của chúng gọi là những cysLT receptors (cysLTRs) ở trên các tế bào đích với gây ra những phản ứng sinh-hoá học.

*

Hình 1. Tuyến đường chuyển hoá của các leukotriene (LT) và cysteinyl lekotriene.

II. Thụ thể của cysLT: cysLT receptor (cysLTR):

cysLTR1 với cysLTR2 là hai thụ thể được search thấy sớm nhất có thể và được phân tích nhiều nhất. CysLTR1 là thụ thể đính thêm với LTD4 cùng với ái lực cao. CysLTR1 được bộc lộ trên những tế bào cơ trơn truất phế quản và những tế bào loại tuỷ như mast cell, macrophage, eosinophil, dendritic cell và neutrophil. Trong số bệnh dị ứng đường hô hấp, kích hoạt cysLTR1 rất có thể gây ra co thắt cơ trơn phế truất quản, tăng ngày tiết dịch nhầy mặt đường hô hấp, tạo hoá hướng động lôi kéo các tế bào viêm và dẫn đến tái cấu tạo đường thở.

CysLTR2 thêm với C4 cùng với ái lực hơi cao hơn LTD4, tuy vậy thấp rộng 10 lần đối với ái lực của cysLTR1 đối với LTD4. Điều này có nghĩa là, để kích hoạt cysLTR2 phải phải lượng LTD4 nhiều gấp 10 lần lượng LTD4 bắt buộc để kích hoạt cysLTR1. CysLTR2 được biểu thị trên nhiều nhiều loại tế bào, ngoài các tế bào đồng biểu lộ cysLTR1, CysLTR2 còn được biểu lộ trên những tế bào nội mạc mạch máu, tế bào Purkinje ngơi nghỉ tim, tế bào làm việc tuỷ thượng thận cùng não.

Gần đây, LTE4 được search thấy có công dụng gắn cùng với thụ thể P2Y12 và đóng phương châm trong làm phản ứng viêm đường hô hấp.

Như vậy, hoàn toàn có thể tóm tắt ái lực của những cysLTR như sau:

cysLTR1: LTD4 > LTC4 = LTE4

cysLTR2: LTC4 > LTD4 = LTE4

P2Y12: LTE4

III. Vai trò của cysLT vào hen cùng viêm mũi không phù hợp (VMDU):

Tác dụng đặc biệt quan trọng của cysLT vào hen cùng dị ứng là tài năng gây teo thắt cơ trơn với tăng tính ngấm thành mạch máu. LTC4 với LTD4 có công dụng gây co thắt phế truất quản cao gấp các chục lần so với histamine. Thậm chí LTE4, là chất gây teo thắt cơ trơn tru yếu nhất trong các cysLT, cũng có tác dụng cao rộng 10 lần so với histamine. Quanh đó ra, LTE4 còn có chức năng lôi kéo các tế bào viêm như eosinophil với basophil đến phế quản. LTD4 ko có tính năng hoá hướng đụng như LTE4, nhưng có khả năng kéo dài thời hạn sống của những eosinophil. LTB4 còn có tác dụng hoá hướng rượu cồn và hoạt hoá neutrophil.

Khi mặt đường hô hấp bị kích thích vì chưng dị ứng nguyên, nồng độ các cysLT tăng lên, phản chiếu sự hoạt hoá tức thì của các mast cell và eosinophil cư trú tại mặt đường hô hấp.

 

Trên lâm sàng, các thuốc làm biến đổi con đường đưa hoá và công dụng của những LTs cùng cysLTs được dùng trong điều trị, gọi bình thường là “Leukotriene modifiers”. Leukotriene modifiers bao gồm hai nhóm: 1. Team thuốc ức chế sự tổng hợp những LT với cysLT bằng phương pháp ức chế men 5-LO (5-LO inhibitors); cùng 2. đội thuốc đối vận với những cysLT bằng phương pháp cạnh tranh nhằm gắn lên những thụ thể của chúng (leukotriene receptor antagonists, LTRAs). Trong bài viết này, xin được bàn đến các LTRA, 5-LO inhibitors sẽ tiến hành bàn mang đến trong bài viết sau.

IV. Leukotriene receptor antagonists

Cho tới thời điểm bài này được viết, chỉ có các thuốc đối vận với CysLTR1 được áp dụng trên lâm sàng, những thuốc đối vận với cysLTR2 vẫn tồn tại được nghiên cứu và phân tích và chưa được vận dụng trong điều trị bệnh. Những LTRA gồm ái lực với các thụ thể mạnh gấp đôi so với những cysLT tự nhiê.

Xem thêm: Làm Thế Nào Để Không Mệt Mỏi : 11 Bước (Kèm Ảnh), 8 Cách Thoát Khỏi Mệt Mỏi

Các dung dịch đối vận với cysLTR1 được dùng thịnh hành là montelukast (SingulairÒ, Merck, Mỹ), zafirlukast (AccolateÒ, AstraZeneca, Mỹ), cùng pranlukast (OnonÒ, Ono Pharmaceutical, Nhật).

1. Tác dụng của LTRAs:

Các cysLT rất có thể gây teo thắt phế truất quản lúc được hít vào đường hô hấp. Trong thỏa mãn nhu cầu co thắt phế quản mau chóng của phản ứng hen, xảy ra 15-20 phút sau thời điểm hít nên dị nguyên, nồng độ các cysLT được thấy tạo thêm trong dịch rửa phế quản, tương tự như nước tè của bệnh dịch nhân. Vày thế, những thử nghiệm lâm sàng trước tiên tập trung vào tấn công giá công dụng của những LTRA trên sự bớt mức độ co thắt truất phế quản trong thỏa mãn nhu cầu sớm gây nên bởi những cysLT với dị ứng nguyên. Trong đáp ứng hen sớm, LTRA đối đầu và cạnh tranh với cysLT để tích hợp cysLTR bên trên cơ trơn tuột của phế quản.

Hơn nữa, những LTRA cũng có công dụng làm sút co thắt truất phế quản trong đáp ứng nhu cầu muộn của phản nghịch ứng hen, xẩy ra 3-12 giờ sau khi hít đề nghị dị ứng nguyên. Các cysLT được máu ra trong đáp ứng nhu cầu sớm có công dụng kích đam mê sự sản xuất các cytokine, thu hút các tế bào viêm mang lại phổi, và vì thế gây ra các phản ứng sinh sống thì muộn. Như vậy, chức năng của LTRA trong đáp ứng muộn có lẽ rằng không yêu cầu do ức chế trực tiếp những cysLTR trên cơ trơn phế quản, nhưng mà do khả năng làm giảm hoạt hoá của những tế bào viêm gây nên bởi các cysLT.

2. LTRA trong khám chữa hen suyễn với viêm mũi dị ứng:

Trong chữa bệnh hen mạn tính, LTRA tất cả tác dụng cải thiện chức năng thở (FEV1) trường đoản cú 10-30% ở fan lớn và khoảng tầm 8% ở trẻ em có hay là không có sử dụng corticosteroid hít (ICS). LTRA còn có công dụng giảm gia tốc sử dụng dung dịch giãn truất phế quản (đồng vận thụ thể b giao cảm) với giảm những cơn kịch phát. Ngoại trừ ra, khi đối chiếu giữa LTRA 1-1 trị cùng ICS, không tồn tại sự khác hoàn toàn về tác dụng cải thiện chức năng hô hấp thân hai team thuốc. Tác dụng của việc phối hợp của LTRA và ICS trên nâng cao chức năng thở vẫn không thống tốt nhất giữa các nghiên cứu, mặc dù LTRA được thấy có công dụng hỗ trợ điều hành và kiểm soát bệnh khi sút liều ICS.

Tác dụng của dung dịch đồng vận b chức năng kéo nhiều năm (LABA) trong phối hợp điều trị với ICS được thấy xuất sắc hơn đối với LTRA trải qua nhiều nghiên cứu, quan tâm phương diện cải thiện FEV1 và các triệu hội chứng của hen suyễn. Tuy vậy LTRA vào kết phù hợp với ICS tỏ ra tác dụng hơn đối với LABA trong vấn đề giảm hiện tượng lạ viêm (giảm eosinophil máu với FeNO).

Trong khuyên bảo của GINA 2015, LTRA có thể thay cụ ICS liều rẻ (step 2) bên trên những dịch nhân có cả hen và VMDU, hoặc ko thể sử dụng ICS. Mặc dù nhiên, tính năng của LTRA đơn trị rất có thể kém rộng so với ICS. Vào step 3 với 4, kế bên việc kết hợp ICS cùng với LABA, hoặc tăng liều ICS, rất có thể sử dụng kết hợp LTRA với ICS.

Trong khám chữa VMDU, montelukast 1-1 trị hoặc kết phù hợp với antihistamine đều giảm nghẹt mũi, tuy nhiên tính năng của LTRA vẫn tốt hơn những so với corticosteroid phun mũi. Công dụng của LTRA đối kháng trị với antihistamine solo trị không không giống nhau. Trong các hướng dẫn của GINA với ARIA, LTRA được đề xuất sử dụng cho dịch nhân gồm cả hen với VMDU.

3. Liều dùng và tác dụng phụ:

Montelukast hoàn toàn có thể dùng sống trẻ từ bỏ 2 tuổi trở lên, ngày 1 lần trước lúc đi ngủ. Tất cả 3 liều: 4 mg mang đến trẻ 2-5 tuổi; 5 mg mang lại trẻ 6-14 tuổi, cùng 10 mg cho những người từ 15 tuổi trở lên.

Zafirlukast được kê toa cho người từ 5 tuổi trở lên, cùng ngày buộc phải dùng 2 lần. Tất cả 2 liều: 10 mg/lần x 2 mang lại trẻ 5-12 tuổi, và đôi mươi mg/lần x 2 cho người từ 12 tuổi trở lên. Cần lưu ý, zafirlukast phải được uống trước 1 tiếng, hoặc sau 2 tiếng cách bữa ăn.

Pranlukast chỉ được lưu lại hành ở châu á, viên nhộng liều 112.5 mg. Liều dùng cho tất cả những người lớn là 225 mg/lần x 2 lần một ngày (2 viên x 2). Từ tháng 1 năm 2000, dạng si-rô cho trẻ nhỏ (OnonÒ Dry Syrup) được thêm vào và được đồng ý để khám chữa viêm mũi dị ứng mang lại trẻ em từ tháng 12 năm 2011 (thông tin thêm về sản phẩm rất có thể xem tại https://www.ono.co.jp/eng/news/pdf/sm_cn111222.pdf).

Tất cả những LTRA đang sẵn có đều được đưa hoá qua gan (cytochrome P-450), bởi vì đó những thuốc này hoàn toàn có thể tương tác với những thuốc kháng động khiếp mặc dù chưa tồn tại nghiên cứu vãn nào báo cáo. Zafirlukast rất có thể tương tác với warfarin và cho nên có đề xuất giảm liều warfarin xuống một nửa lúc có thực hiện zafirlukast. Ko có report về liên can thuốc của montelukast. FDA có khuyến cáo về tác dụng phụ gây xôn xao tâm thần tởm trên bệnh dịch nhân áp dụng LTRA, mặc dù nhiên, chính bạn dạng thân bệnh hen phế quản cũng có thể là nguyên gây trầm cảm cho dịch nhân. Chức năng phụ này vẫn còn đó đang tranh cãi. 

Tóm tắt:

Leukotriene là các chất trung gian lipid gửi hoá từ bỏ arachidonic acid.Cysteinyl leukotriene bao hàm LTC4, LTD4 với LTE4 có khả năng gây teo thắt phế quản, lôi cuốn eosinophil mang đến đường hô hấp với tăng trình trạng viêm trong hen.Leukotriene modifer bao gồm thuốc khắc chế thụ thể cysLT (LTRA), và ức chế men 5-LO (5-LO inhibitor).LTRA đơn trị có tính năng tương từ bỏ antihistamine, nhưng mà kém rộng ICS và LABA.LTRA được khuyến cáo như add-on therapy trên dịch nhân tất cả cả hen và VMDU

 

TS.BS.Phạm Lê DuyBộ môn Sinh Lý, Khoa Y; Đại học tập Y Dược TP.Hồ Chí Minh Ban chấp hành Hội member trẻ; tổ chức triển khai dị ứng nhân loại (WAO)

Tài liệu tham khảo:

Adkinson N, Bochner B, Burks W, et al. Middleton’s allergy: principles and practices. 8th edition. Elsevier 2014.Krawiec M, Jarjour N. Leukotriene receptor antagonists. Semin Respirt Crit Care Med 2002; 23:399-410.Kanaoka Y, Boyce J. Cysteinyl leukotrienes & their receptors: emercing concepts. Allergy Asthma Immunol Res 2014; 6:288-295.Lipworth B. Leukotriene-receptor antagonists. The Lancet 1999; 353:57-62.Miligkos M, Bannuru R, Alkofide H, et al. Leukotriene-receptor antagonists versu placebo in the treatment of asthma in adults và adolescents: a systemic reviews and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 17:756-767.Theron A, Steel H, Tintinger G, et al. Cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonists as modulators of innate immune cell function. J Immunol Res 2014; 2014:608930.Wei C. The efficacy và safety of H1-antihistamine versus Montelukast for allergic rhinitis: A systemic reviews and meta-analysis. Biomed Pharmacother 2016; 83:989-997.Pham LD, Kim JH, Trinh TH, Park HS. What we know about nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity. Korean J Intern Med 2016; 31:417-32.Pham LD, Lee JH, Park HS. Aspirin-exacerbated respiratory disease: an update. Curr Opin Pulm Med 2017; 23:89-96